BİR İLACIN ÖYKÜSÜ: PALBOCİCLİB

1627

Prof.Dr. E. Nilüfer Güler tarafınca hazırlanmıştır. 

İlacın Etki Mekanizması:

Metastatik meme kanserinde, çok nadir vakalar dışında, kür temin edebilmek mümkün değildir.  Tedavinin amacı yaşam süresini uzatmak, hastalığa bağlı yakınmaları azaltmak ve bunları hedeflerken de yaşam kalitesini maksimumda tutabilmektir. Hormon reseptör (HR) pozitif meme kanseri kronik seyirli bir hastalık olup visseral kriz olmadıkça asıl etkili tedavi yöntemi endokrin tedavidir. Amaç kemoterapiye kadar geçen süreyi mümkün olduğu kadar uzatabilmektir. Tüm HR pozitif metastatik meme kanserli hastalarda zaman içinde hormonal tedaviye yanıtsız hastalık ve direnç gelişmektedir.

HR pozitif ileri evre/metastatik meme kanserli hastalarda yapılan son çalışmalar, hormonal tedaviye direnci azaltabilmeyi, yanıtı artırabilmeyi ve kemoterapisiz süreci uzatabilmeyi amaçlamaktadır. Bunlardan biri de siklin bağımlı kinaz 4/6 (CDK4/6) inhibitörleriyle yapılan çalışmalardır. Palbosiklib (PD0332991, Ibrance®) HR pozitif, HER2 negatif  ileri evre meme kanserinin tedavisinde etkinliği gösterilmiş olan ilk oral, selektif, küçük molekül reversibl CDK4/6 inhibitörüdür ve bu grubun ilk üyesidir.

Hücre siklusunda G1 fazından (birinci büyüme fazı) S fazına (DNA sentez fazı) geçiş basamağı pek çok ilaç için iyi bir tedavi hedefidir. CDK’lar, siklinler ve retinoblastoma proteininin (Rb) hücre siklusunun ilerlemesinde çok önemli rolleri  vardır. Erken G1 fazında Rb proteininin fosforilasyonu hücre proliferasyonu için ön koşuldur. Rb fosforilasyonu, diğer reseptör tirozin kinazların mitojenik uyarılarıyla birlikte, CDK4/6’nın siklin D1 (CD1)’e bağlanmasıyla indüklenir. CDK4/6 nın inhibisyonu; CDK4/6-CD1 kompleksinin oluşmasını engeller, Rb fosforilasyonu azalır, sonuç  olarak hücre siklusunun blokajıyla (G1-S geçişinin engellenmesi) büyümenin durmasına neden olur.  Kanser hücrelerinin büyümesi, çoğalması engellenmiş olur.

İlacın Endikasyonları (FDA onay tarihleri):

Şubat 2015:HR pozitif, HER2 negatif postmenopozal ileri evre/metastatik meme kanserli hastaların başlangıç tedavisinde letrozol ile birlikte kullanılması; hızlandırılmış onay (PALOMA-1 çalışması).

Şubat 2016: HR pozitif, HER2 negatif, daha önceki endokrin tedaviden sonra progresyon görülen ileri evre/metastatik meme kanserli kadın hastaların tedavisinde fulvestrant ile birlikte kullanılması onaylandı (PALOMA-3 çalışması).

Mart 2017: HR pozitif, HER2 negatif postmenopozal ileri evre/metastatik meme kanserli hastaların başlangıç tedavisinde aromataz inhibitörleriyle (AI) birlikte kullanılması onaylandı.

 Preklinik ve Klinik Çalışmalar:

Meme kanseri hücre dizilerinde yapılmış olan preklinik çalışmalarda palbosiklib’in Rb fosforilasyonunu azalttığı ve büyümeyi durdurduğu gösterilmiştir. Luminal tip hücre dizilerinin ilaca daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Bu hücre dizilerinde palbosiklib’in tamoksifenle sinerjistik etkili olduğu görülmüştür. Rb ve CD1’in fazla ekspresyonunun ve p16 nın düşük ekspresyonunun palbosiklib yanıtı için belirleyici (prediktör) oldukları   saptanmıştır.

HR pozitif, HER2 negatif ileri evre/metastatik meme kanserinde palbosiklib etkisini araştıran 3 ana klinik çalışma ( PALOMA: Palbociclib Ongoing Trials in the Management of Breast Cancer çalışmaları) mevcuttur: PALOMA-1, PALOMA-2 ve PALOMA-3 çalışmaları.

PALOMA-1 Çalışması: Açık etiketli, faz II, 1/1 randomize bir çalışmadır. Çalışmaya 165 postmenopozal HR pozitif ve HER2 negatif ileri evre meme kanserli ve, daha önce ileri evre hastalık için hiçbir sistemik tedavi almamış hastalar alınmıştır. Hastalar letrozol (L) 2.5 mg/gün ve L+ palbosiklib (3 hafta 125 mg/gün per oral/7 gün ara) (LP) kollarına randomize edildiler. Hastalar ayrıca 2 gruba ayrıldılar:

1.grup (Kohort 1): Potansiyel biyobelirteçlere bakılmadan randomize edilen 66 hasta

  1. grup (Kohort 2): CD1 amplifikasyonu pozitif veya p16 kaybı olan, veya her ikisi de pozitif olan hastalar (99 hasta) randomize edildiler.

Tüm grubun ortak analizinde, ortanca 29.6 aylık izlem sonucunda, çalışmanın birincil sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PS) L kolunda 10.2 ay ve LP kolunda 20.2 ay (HR: 0.488; p=0.0004) olarak bulundu. Bu yarar, potansiyel biyobelirteçlerden bağımsız olarak  tüm grupta görüldü.  Alt grup analizlerinde palbosiklib yararının  yaş, metastaz bölgesi, ve daha önce alınmış olan sistemik tedavilerden etkilenmediği saptandı. İkincil sonlanım noktası olan genel sağkalım (GS) açısından kollar arasında fark görülmedi. LP kolunda hastaların %54’ünde grade ¾ nötropeni görüldü. Nötropenik ateş veya nötropeniye bağlı enfeksiyon görülmedi. LP kolunda yorgunluk fazlaydı (grade ¾  %4 vs %1)

PALOMA-2 Çalışması: Çift kör prospektif randomize plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışmaya postmenopozal HR pozitif, HER2 negatif ileri evre/ metastatik meme kanserli, daha önce metastatik hastalık için tedavi almamış ve aromataz inhibitörü (AI) direnci olmayan 666 hasta (2/1 randomizasyon) alınmıştır. Hastalar LP ve L+plasebo (Lpl) kollarına randomize edilmişlerdir.

Ortanca PS LP kolunda 24.8 ay ve Lpl kolunda 14.5 ay (HR: 0.58, p<0.001); genel yanıt oranı (GYO) sırasıyla %42.1 ve %34.7 olarak bulundu. Alt grup analizlerinde yarar tüm gruplarda görülmekteydi. Biyobelirteçlere göre bakıldığında ortanca PS, Rb negatif ve p16 negatif olan alt gruplarda da LP kolunda Lpl kolundan daha uzundu.

En sık görülen yan etki myelotoksisite olup PALOMA-1 çalışmasıyla benzerdi. LP kolunda %1.8 oranında febril nötropeni görüldü.

PALOMA-3 Çalışması: Çift kör prospektif randomize plasebo kontrollü  iki kollu bir çalışmadır. Çalışmaya pre veya postmenopozal ileri evre HR pozitif, HER2 negatif; daha önce aldığı hormonal tedaviden sonra nüks hastalığı olan veya hormonal tedavi altında progresyonu olan meme kanserli 521 hasta alınmıştır. Hastalar fulvestrant (ilk 3 doz 14 gün arayla 500 mg, daha sonra 28 günde bir 500 mg) + palbosiklib (FP) ve F + plasebo (Fpl) kollarına randomize (2/1) edildiler.  Hastaların %21’i pre veya perimenopozal hastalardı; bu hastalarda F tedavisine goserelin (ilk doz randomizasyondan en az 4 hafta önce yapıldı) ile ovaryan supresyon eklendi. Ortanca PS FP kolunda 9.2 ay ve Fpl kolunda 3.8 ay olarak bulundu (HR: 0.42; p<0.001). FP kolunda en sık görülen yan etkiler myelotoksisite, özellikle grade ¾ nötropeni (%62.0 vs %0.6 ) ve yorgunluktu (%2 vs %1.2). Febril nötropeni oranı her iki kolda da %0.6 olarak bulundu.

Ortanca 44.8 aylık izlem sonucunda kollardaki ortanca GS, FP kolunda 34.9 ay, Fpl kolunda  28 ay olarak bulundu (HR: 0.81; p=0.09; mutlak fark 6.9 ay). Endokrin tedaviye duyarlı hastalık varlığında ortanca GS, FP kolunda 39.7 ay ve Fpl kolunda 29.7 ay olup, mutlak fark 10 aydı. Ortanca kemoterapiye kadar geçen süre FP kolunda 17.6 ay, Fpl kolunda  8.8 ay olarak hesaplandı. Yan etkiler önceki değerlendirmeden farklı değildi.

Bu üç çalışmadan ikisinin sonucunda (PALOMA 1 ve 2), HR pozitif/ HER2 negatif postmenopozal  ileri evre/ metastatik meme kanserinde ilk basamakta letrozole palbosiklib eklenmesiyle PS de + 10 aylık bir uzama sağlandı ki bu, günümüze kadar elde edilmiş olan en iyi sonuçlardan birisidir. İkinci basamakta da fulvestranta palbosiklib eklenmesiyle (hem pre hem de postmenopozal hastalar, PALOMA 3) PS de + 5.4 aylık bir uzama, GS de + 6.9 aylık bir avantaj elde edildi ve KT’ye kadar geçen süre de + 8.8 ay daha uzundu. Bu sonuçlar çok ümit verici olup, HR pozitif/HER2 negatif metastatik meme kanserini, yaşam kalitesi bozulmadan yaşanabilecek gerçek bir kronik hastalık haline getirmektedir. Yeni çalışmalar devam etmektedir.

Palbosiklib kullanırken dikkat etmemiz gereken noktalar:

  • Palbosiklib günde bir kez, yemekle birlikte tok karna, tercihen her gün aynı saatlerde ağız yoluyla alınmalıdır. Üç hafta kullanılıp, 1 hafta ara verilerek kullanılır. Önerilen başlangıç dozu günde 125 mg’dır. 125 mg, 100 mg ve 75 mg’lık kapsülleri mevcuttur. Kapsül bütünlüğü bozulmamış olmalıdır. Çiğnenmemeli, yutularak kullanılmalıdır. Kapsül bütünlüğü bozulmuşsa, kapsül açılmışsa, ezilmişse kullanılmamalıdır. Hasta ilacı kusmuşsa veya ilacı almayı unutmuşsa o doz atlanmalıdır.
  • Oral alımdan 6-12 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. Düzenli kullanımda yaklaşık 8 günde sabit kan seviyesine ulaşılır. İlacın yarı ömrü 29 saattir. Esas olarak karaciğerde SULT2A1 ve CYP3A enzimleriyle metabolize edilir, gayta (%74.1) ve idrarla (%17.5) atılır.
  • Hafif-orta karaciğer yetmezliğinde doz azaltımı gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliğinde doz 75 mg/güne indirilmelidir.
  • Hafif-orta-ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi > 15 ml/dakika) doz modifikasyonu gerekmez. Hemodiyaliz hastalarında kullanılmasıyla ilgili bilgi yoktur.
  • CYP3A enzimini indükleyen ilaçlar etkin dozunun azalmasına, inhibe eden ilaçlar da etkin dozun ve toksisitelerin artmasına neden olurlar. Enzimi inhibe edici ilacın kullanılması zorunluysa palbosiklib dozu 75 mg’a kadar azaltılmalıdır. Greyfurt suyu ve ürünleri enzim aktivitesini artırırlar, birlikte alınmamalıdır.
  • Letrozol, fulvestrant ve LHRHa (Luteinizan Hormon Releasing Hormone analogları) ile palbosiklib arasında olumsuz bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.
  • Tedaviye başlamadan önce ve her tedavi periyodunun başlangıcında tam kan sayımı kontrolü yapılmalıdır.
  • İlk 2 tedavinin 15. günlerinde ve gerektiğinde tam kan sayımı kontrolü yapılmalıdır.
  • Grade ¾ nötropeni gelişen hastalarda tedaviye ara verilip beklenmeli veya doz azaltma yoluna gidilmelidir.
  • Palbosiklib etki mekanizması nedeniyle fetüse toksik olabilir. Bu nedenle premenopozal hastalarda etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılması önerilmelidir ve ilacın kesilmesinden sonraki 3 haftaya kadar devam edilmelidir.
  • Palbosiklib kullanan hastaların tedavi döneminde ve tedavi bittikten sonraki 3 hafta boyunca emzirmeleri uygun değildir.
  • Pulmoner emboli letrozol ve palbosiklib kombinasyonunda nadiren bildirilmiştir. Şüphe edildiğinde gerekli testlerle hızla tanı konularak tedavi edilmelidir.

Türk Tıbbi Onkoloji Derneği E-Bülteni’nden alınmıştır.